Figlio d'arte, Dweezil Zappa inizia negli anni ottanta come vj di MTV. Nel 1982 debutta come musicista con il singolo My Mother is a Space Cadet e nel 1986 con l'album Havin' a Bad Day, seguito nel 1988 da My Guitar Wants to Kill Your Mama. Nel 1991 esce il doppio album Confessions, co-prodotto da Nuno Bettencourt. Fin dai primi anni novanta lavora a un progetto chiamato What The Hell Was I Thinking?, un unico brano da 75 minuti con una lista di ospiti chitarristi da Jeff Beck a Edward Van Halen e tanti altri, che però non vedrà mai la luce a causa di diversi problemi. Nel frattempo fa qualche apparizione in vari show televisivi, sia come attore, nella sitcom Normal Life insieme alla sorella Moon Unit, sia come doppiatore del personaggio Ajax Duckman della serie animata Duckman, sia come musicista per la sigla del The Ben Stiller Show. Compare anche nello show televisivo The Happy Hour insieme col fratello Ahmet nel 1999. Nel 1994 forma gli Z con il fratello Ahmet alla voce, il polistrumentista Mike Keneally al piano e il bassista Scott Thunes. La band realizza il primo disco, Shampoohorn nel 1993, seguito nel 1996 da Music for Pets. Nel 2000 torna da solista con l'album Automatic, seguito solo sei anni dopo da Go with What You Know. Lo stesso anno parte il progetto Zappa Plays Zappa, con cui gira il mondo suonando la musica del padre Frank insieme ad altri musicisti e ospiti famosi. Nel 2008 il progetto realizza un album omonimo.